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刘昱课题组在抗病毒天然免疫方面取得新进展
时间:2018-12-12 14:28:57 阅读量:
  2018年12月12日,国际学术期刊Cell Reports(IF=8.06)在线发表了我院细胞生物学系刘昱教授课题组的最新研究成果,题目为“TMED2 potentiates cellular IFN responses to DNA viruses by reinforcing MITA dimerization and facilitating its trafficking”,原文网址:https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(18)31811-4。
  当细胞胞质内出现异常DNA,如来自入侵病毒或细菌的DNA、肿瘤DNA或线粒体DNA,细胞内包括cGAS、IFI16和DDX41等多种DNA模式识别受体会被激活,进而活化MITA/STING信号通路,诱导I型干扰素和炎症因子的表达,从而启动天然免疫应答和适应性免疫应答。MITA是多种胞质DNA识别受体通路所共有的下游接头蛋白,在静息状况下主要位于内质网(ER)上。在胞质出现异常DNA,MITA接受来自上游的信号分子刺激活化后,会增强自身二聚体形成,从ER经由高尔基体转运到核周小泡;并招募激酶TBK1和IKK,进一步活化IRF3和NF-B,启动I型干扰素、III型干扰素及相关炎症因子的产生。干扰素效应和炎症反应不仅作为机体天然免疫反应帮助机体抵御病毒入侵,也促进了适应性免疫的产生。由于MITA在抗胞质内异常DNA的免疫信号通路中的重要作用,其表达和活化的调控机制一直是研究热点。
  该研究利用双荧光素酶报告基因实验系统对人源cDNA文库进行了功能性筛选,获得了能明显协同cGAS-MITA激活ISRE启动子的分子TMED2。研究人员发现敲低或敲除TMED2明显抑制DNA病毒HSV-1感染诱导的MITA二聚化以及转录因子IRF3和NF-B的活化,降低I型干扰素和炎症因子的相关基因转录;在TMED2敲除的细胞中HSV-1复制也明显增加,表明TMED2促进抗DNA病毒天然免疫信号通路。进一步的研究发现HSV-1感染诱导内源性TMED2与MITA在ER腔内发生相互作用。TMED2通过增强MITA与转位复合体关键成分TRAP的相互作用,促进MITA翻译后从核糖体向ER转位;TMED2也通过强化MITA与COPII复合物成分Sec24C的相互作用,促进MITA经COPII复合物组装,由ER向高尔基体转运。 该论文发现了MITA信号通路的新调控分子TMED2,并解析了其作用机制,为构建天然免疫信号转导调控网络提供重要支持,也为筛选抗病毒药物的分子靶点提供线索。
  我院博士研究生孙明顺为本文第一作者,我院舒红兵教授、郭林教授、殷雷教授和沈超老师是共同作者,刘昱教授为论文通讯作者。该研究得到国家自然科学基金(31770941,31521091)、国家重大基础研究计划(2014CB910103)、武汉大学自主科研基金(2042018kf0241)等项目资助。
          
                 图注:TMED2调控MITA的分子机制